NRR封面:张宗泽/王杰/林康廣揭示睡眠剥夺诱發的情绪及記忆障碍新...
睡眠是生命體保持正常情感反响與高档認知的關頭，而睡眠停滞被视為是影象巩固和情感反响的减弱器。這有可能與睡眠不足引發的突触能量需求混乱紧密亲密相干。有钻研报导，持久睡眠不足會致使前额叶皮层、丘脑和纹状體等脑區的葡萄糖代谢降低。但是，今朝尚不清晰改良大脑能量代谢可否规复受损的神經功效。Sirtuins (Sirt)是NAD+依靠卵白脱乙酰酶家属，由7個成员構成(Sirt1-7)，介入多種生物進程，包含轉录和代谢。此中Sirt6是葡萄糖代谢的首要调理因子，在葡萄糖稳态和基因组不乱性中阐扬着關頭感化。最新钻研表白，Sirt6介入保持新皮层的能量代谢，Sirt6的缺失可能致使過早中醫根治牛皮癬,朽迈，加重阿尔茨海默病的產生成长。但Sirt6是不是介入睡眠褫夺引發的神經元朝谢混乱和靶向调控神經元Sirt6是不是逆轉睡眠褫夺致使滿點吐息,的情感及影象停滞，需進一步说明。論文擇要
近期，武汉大學张宗泽傳授、中國科學院王杰钻研员與廣州醫科大學林康廣傳授團队在《中國神經再生钻研（英文版）》（Neural Regeneration Research）上颁發了题為“Overexpression of Sirt6 ameliorates sleep deprivation induced-cognitive impairment by modulating the functions of the glutamatergic neuron”的文章。钻研發明，慢性睡眠褫夺後，內侧前额叶皮层（PrL）神經元上Sirt6表达降低；過表达Sirt6可以或许逆轉睡眠褫夺引诱的谷氨酸能神經元的代谢降低，增长神經元放電频率及细小愉快性突触後電流的频率和幅值，同時加强了PrL與扣带回、纹状體、杏仁核、小脑等脑區的功效毗連，终极逆轉了慢性睡眠褫夺引诱的情感及影象停滞。该钻研證明靶向调控Sirt6多是醫治睡眠停滞引發的相干精力疾病的一種新计谋。朱進飘博士生和陈畅副傳授為論文配合第一作者，林康廣傳授、张宗泽傳授和王杰钻研员為配合通信作者。
成果阐發與論述
以往钻研表白，慢性睡眠褫夺（CSD）可引發大脑遍及脑區葡萄糖代谢降低。Sirt6基因遍及表达中枢神經體系中，且对神經细胞的葡萄糖代谢极為首要，是以钻研者檢测了PrL脑區神經元Sirt6表达環境，成果表白CSD可以或许低落神經元Sirt6的卵白表达程度（圖1）。钻研职员操纵AAV病毒携带Sirt6基因靶向PrL神經元使其過表达Sirt6，并檢测了病毒的特异性，發明Sirt6卵白能高品貌地在神經元表达，同時其實不泄漏至星形胶質细胞和小胶質细胞等。
作者起首探究了Sirt6是不是逆轉CSD引發的情感及影象毁伤。钻研發明CSD小鼠在旷場中心逗留時候削减，同時表示出發急及社交偏好指数降低；當過表达Sirt6後，CSD小鼠的發急與社交停滞举動获得显著改良，同時在新物體辨認實行和Y迷宫實行中，小鼠均表示出较高的影象程度，钻研成果表白Sirt6的過表达可以有用改良睡眠褫夺引诱的情感和影象受损（圖2）。
作者進一步探究過表达Sirt6是不是影响神經细胞的代谢，操纵磁共振波谱代谢動力學，經尾静脉向小鼠體內活動打针13C標識表記標帜的葡萄糖或醋酸钠别離用于檢测神經元和星形胶質细胞的代谢動力學。成果發明CSD显著低落神經元和星形胶質细胞Glu四、Gln4和GABA2的13C富集率，而過表达Sirt6只改良神經元Glu四、Gln4和GABA2的代谢程度，对星形胶質细胞的代谢其實不影响，這偏偏與Sirt6特异性表达在神經元是筋骨疼痛噴劑,相一致，同時阐明了神經元的代谢其實不影响星形胶質细胞的代谢。钻研者好奇Sirt6是不是經由過程调控谷氨酸代谢關頭酶的基因轉录来影响谷氨酸的代谢？因此進一步檢测了谷氨酸合成酶1（Glu1）和GABA氨基轉移酶（Abat）的基因程度，證明了CSD显著低落Glu1和Abat的表达，過表达Sirt6可以或许规复Glu1和Abat的基因程度（圖3），成果提醒Sirt6可能經由過程调控Glu1和Abat的轉录来影响神經元的谷氨酸和GABA的代谢。
神經元朝谢混乱陪伴着神經元突触异样，作者進一步探究了Sirt6是不是可以或许逆轉CSD引發的突触布局和功效的异样。借助病毒希罕標識表記標帜技能，作者定量阐發了谷氨酸能神經元的树突棘的数目，發明CSD可显著性低落树突棘数目，而過表达Sirt6可以或许规复树突棘的数目。接着，采纳脑片膜片钳技能，作者發明過表达Sirt6可显著改良CSD引诱的细小愉快性突触後電流的频率與幅值，并陪伴着放電频率的规复（圖4）。
此外，作者進一步探究了Sirt6对全脑脑脑功效收集的影响。采纳功效磁共振技能（fMRI），以PrL為種子點，察看PrL與全脑功效毗連的强度變革。钻研發明CSD可显著性低落PrL與扣带回、纹状體、杏仁核、小脑等脑區的功效毗連，而過表达Sirt6後则显著性规复PrL與上述脑區的功效毗連（圖5）。
综上所述，Sirt6对改良慢性睡眠褫夺致使的情感和影象受损很是首要。作者的钻研表白，特异性在神經元牙齒凝膠筆,程度上過表达Sirt6对规复神經元朝谢程度，有益于谷氨酸能神經元的突触稳态。此項钻研成果将為睡眠停滞引發的相干性精力疾病的醫治计谋供给了钻研根本。可是，该钻研中過表达Sirt6是經由過程向PrL脑區打针入AAV病毒，在實現向人體轉化存在必定的局限性；是以，在将来的钻研中，有望继续探究口服的Sirt6特异性冲動剂，或開辟靶向性的小份子化合物，供给加倍平安可行的醫治计谋。
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